Akut myeloid leukæmi

indhold

  • WHO klassificering af akut myeloid leukæmi
  • Den fransk-amerikansk-britisk klassifikation
  • Klinisk
  • Diagnosticering af akut leukæmi
  • Klinisk fase og fase af sygdommen
  • behandling


  • Akut myeloid leukæmiAkut leukæmi - en heterogen gruppe af klonal
    neoplastiske lidelser i hæmatopoietisk væv, kendetegnet ved ukontrollabel
    proliferation, differentiering uorden og akkumulering i knoglemarv og
    perifert blod fra umodne hæmatopoietiske celler.

    Akut leukæmi er 2-3% af maligne tumorer
    menneske. Forekomsten af ​​akut leukæmi er et gennemsnit på 3-5 tilfælde pr
    100 000 indbyggere. I 75% af tilfældene sygdommen er diagnosticeret hos voksne, 25%
    tilfælde - hos børn. Det gennemsnitlige forhold for myeloide og lymfoide akut leukæmi
    Det er 6: 1. Hos voksne patienter over en alder af 40 år 80%
    præsenteret myeloide former i børn - 80-90% - lymfoide. median
    patientens alder med akut leukæmi nelimfoblastnyh - 60-65 år, skarp
    lymfoblastisk leukæmi - 10 år.

    Der er en genetisk risikofaktor for akut
    myeloid leukæmi. Der er et stort antal tilfælde af familie beskeder
    sygdom, er risikoen for AML i de nærmeste pårørende til patienten
    tre gange højere. Flere medfødte betingelser kan
    øge sandsynligheden for AML. Oftest er Downs syndrom, hvor sandsynligheden er forøget i AML
    10 - 18 gange.

    Nogle kræftfremkaldende stoffer
    (Tumor-agenser) kan betragtes som ætiologiske faktorer
    AML, såsom benzin, tobaksrygning og ioniserende stråling. Den vigtigste
    risikofaktor er en alder af 65 år.

    Effekten af ​​individuelle
    genetiske egenskaber i organismen, samt indvirkningen på kroppen af ​​eksogene
    faktorer manifesteret i udviklingen af ​​sekundær akut myeloid leukæmi,
    udgør 5-20% af alle tilfælde af AML. Især kan den AML udvikle
    folk tidligere behandlet med forskellige kemoterapi på
    andre maligniteter.

    Tilstedeværelsen i den foregående fase
    som myelodysplastisk syndrom (MDS), den mest almindelige hos ældre
    patienter, er også en vigtig risikofaktor for AML. antitumor
    kemoterapeutiske effekter, især alkylerende midler, anthracycliner
    epipodophylotoksiner og øger sandsynligheden for udvikling af det sekundære
    AML / sekundær MDS. Den højeste sandsynlighed for sygdom falder på 3-5 år
    efter kemoterapi. Den kombinerede brug af kemoterapi / strålebehandling også signifikant
    Det øger risikoen for sekundær AML / sekundær MDS. Det skal bemærkes at den sekundære
    leukæmier / MDS ikke forekomme i alle patienter, der får anti
    behandling.

    Akut leukæmi er
    resultatet af skade - mutationer - i det genetiske materiale klonogene
    hæmatopoietiske celler. Som et resultat af denne sker på molekylært niveau
    begivenheder, der fører til afbrydelse af cellecykluskontrol, ændre
    de processer af transkription og produktion af en række centrale regulatoriske proteiner. ondartet
    celler i AML act Myeloblaster,
    ude af stand til modning og differentiering som følge af svækket
    genetisk kontrol og akkumulere
    i knoglemarv. Cellerne blev leukæmiske klon
    interferere med aktiviteten af ​​normale celler, fortrænger dem fra knoglemarven.

    Øjeblikket, alle skarpe
    leukæmier er inddelt i myeloide og akut lymfoblastisk leukæmi.
    WHO klassifikation af akut myeloid leukæmi er vist nedenfor.



    WHO klassificering af akut myeloid leukæmi

    Navnet på underarten beskrivelse
    AML med
    karakteristiske genetiske ændringer
    • AML
      en translokation mellem kromosom 8 og 21 [t (8; 21)] (ICD-O
      9896/3); RUNX1 / RUNX1T1
    • AML
      inversioner i kromosom 16 [inv (16)] (ICD-O
      9871/3); CBFB / MYH11
    • AML
      en translokation mellem kromosom 15 og 17 [t (15; 17)] (ICD-O
      9866/3); ARRK; PML-
      protein

    Patienter med AML subtype
    sædvanligvis høje niveauer af remission og en bedre prognose sammenlignet med andre AML
    underarter.
    AML med dysplasi
    flere skud
    denne underart
    Det omfatter patienter med en tidligere myelodysplastisk syndrom (MDS)
    eller myeloproliferative sygdomme (IIB)
    som passerer ind AML. Denne underart af AML er mere almindelig hos ældre mennesker og
    kendetegnet ved en dårlig prognose.
    AML og
    MDS er forbundet med tidligere behandling
    denne underart
    AML omfatter patienter, der fik himiolechenie og / eller strålebehandling, efter
    der opstod med AML eller MDS. Under disse leukæmier kan være typiske
    ændringer i kromosomerne, er prognosen for dem er ofte værre.
    AML uden
    underlagt de tegn, der er anført underarter
    det omfatter
    AML undertyper, der ikke er i ovenstående.



    Den fransk-amerikanske-britiske
    klassifikation

    Den fransk-amerikansk-britisk klassifikation (FAB)
    Systemet inddeler AML i 8 undertyper, M0 på M7, er baseret på de typer af
    celler - hvide blodlegemer forgængere, og af graden af ​​modenhed ændret
    celler. Bestemmelse af maligne celler gennemføres på grundlag af
    ydre tegn under lysmikroskopi og / eller cytogenetik, identificere
    afvigelser underliggende ændringer i kromosomer. Forskellige undertyper af AML
    anderledes prognose og reaktion på behandlingen. Trods af fordelene ved WHO klassificering,
    FAB systemet stadig meget udbredt. Da der er otte FAB undertyper
    AML.

    underart navn cytogenetiske ændringer
    M0 Minimalt differentieret
    akut myeloid leukæmi
    M1 skarp
    myeloid leukæmi uden modning
    M2 skarp
    myeloid leukæmi med modning af granulocytter
    t (8; 21) (q22; q22),
    t (6; 9)
    M3 promyelocyt,
    eller akut promyelocytisk
    leukæmi (APL)
    t (15; 17)
    M4 skarp
    myelomonocytleukæmi
    inv (16) (p13q22),
    del (16q)
    M4eo myelomonocytisk
    kombineret med knoglemarv eosinofili
    inv (16)
    t (16; 16)
    M5 Akut monoblastny
    leukæmi (M5A) eller akut
    monocytisk leukæmi (M5B) (M5B)
    del (11q),
    t (9; 11), t (11; 19)
    M6 Akut erythroide
    leukæmier, herunder erythrocyt leukæmi (M6a) og meget sjælden ren
    erythroid leukæmi (M6b)
    M7 skarp
    megacaryoblastic leukæmi
    t (1; 22)
    M8 Akut basofile
    kvægleukose



    Klinisk

    Det kliniske billede af akut leukæmi bestemmes af sværhedsgraden af
    vigtigste syndromer:

    • Anæmiske - fald i hæmoglobin-niveau og
      erythrocyttælling, som manifesterer
      svaghed, nedsat ydeevne, døsighed, symptomer
      hjertesvigt, hjertebanken,
      svaghed, åndenød, bleg hud og slimhinder, ortostatisk
      hypotension, sekundær angina og hjerteinfarkt, intermitterende
      claudicatio, klinisk respirationssvigt hos patienter med kronisk
      bronkopulmonære sygdomme (KOL).
    • Granulotsitopenicheskogo - infektiøse komplikationer,
      forårsaget af fald i antallet af granulocyter i blodet, og høje temperaturer vises beruselse og
      lokal klinik (nekrotisk angina, ulcerøs stomatitis, osteomyelitis
      kæbe efter tandudtrækning) eller generaliseret (sepsis, endocarditis)
      de fleste bakterieinfektioner.
    • hæmoragisk
      - Blødning i hud og slimhinder, nasal og gingival blødning,
      gastrointestinal og renal blødning, uterin blødning, øget
      blødning under kirurgiske procedurer.
    • proliferous
      - Lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali, hyperplastisk tandkødsbetændelse,
      knoglesmerter, dysfunktion af kranienerver, hovedpine, sløret
      visning, generel og fokal neurologisk
      symptomer, hovedpine, priapisme.
    • forgiftning
      - Svaghed, tab af appetit, vægttab, svedeture.



    Diagnosticering af akut leukæmi

    1. Akut myeloid leukæmiførste
      Det er et skridt i diagnosen af
      Klinisk analyse af blod ved at tage en blodprøve fra en vene. Blodprøven
      Det bestemmer antallet af blodlegemer (erythrocytter, leukocytter og deres undertyper, og
      og blodplader). Ved detektering i den kliniske analyse af blod i mere end 20%
      blastceller kan diagnosticeres med akut leukæmi.

    2. fraværet af en tilstrækkelig blod til diagnostisk mængde af eksplosioner, samt
      det præcise formål med verifikation af diagnosen med anvendelse af yderligere metoder
      Forskning vist holde aspiration knoglemarvsbiopsi.
      Knoglemarv undersøgelse omfatter studiet af knoglemarvsaspirat
      (Analyse mielogrammy- cytologi), i sjældne tilfælde en trepanobiopsy
      knoglemarv til histologisk undersøgelse af knoglemarven.
    3. den
      Som yderligere forskningsmetoder til at afgøre, hvilken version af en akut
      leukæmi og prognostiske markører udføres ved:
    • cytokemisk
      undersøgelse (mieloperiksidaza, esterase, glykogen)
    • cytogenetiske
      forskning - identifikation af kromosomafvigelser, såsom manglende eller
      ekstra kromosom i knoglemarvsceller ved standard analyse
      eller metafase FISH metode
      (Fluorescens
      in situ hybridisering
      situ - metode baseret på evnen af
      kromosomalt DNA (mål) under visse betingelser binde med lille
      DNA-sekvenser (prober), som er komplementær til denne kromosomale DNA. på
      tiltrædelse af sonden producerer et fluorescerende stof DNA-analyse er det
      celle placering i interfase-celler). Resultaterne af cytogenetiske
      forskning er en diagnostisk værdi og prognostisk.
    udfald Afvigelser 5-års overlevelse tilbagefald
    gunstig t (8; 21),
    t (15; 17), inv (16)
    70% 33%
    tilfredsstillende ikke
    afsløret, 8, 21, 22, del (7q), del (9q), Overtrædelse af 11q23, alle andre
    strukturelle eller numeriske ændringer
    48% 50%
    • Molekylær-biologisk
      forskning (udføres genetiske forskning for at identificere de specifikke
      mutationer, der kan påvirke resultatet af sygdom - såsom, FLT3-tyrosin, CD117 genet for receptor syntese ansvar
      stamcelle vækstfaktor c-KIT, gener CEBRA,
      BAALC, ERG, NPM1.
    • undersøgelse
      på tumorceller, differentieringsfaktorer antigener (CD) ved flowcytometri (immunfænotypebestemmelse).

    Senere i patienter med akut
    leukæmi ved gentagne målinger af knoglemarven til
    bestemme virkningen af ​​terapi, fuldstændig remission og procestrin
    (Remission, stabilisering, progression).



    Klinisk fase og fase af sygdommen

    • Primær-aktive
      stadium - tidsintervallet mellem de første kliniske manifestationer
      sygdomsdiagnose og opnåelse af første komplette remission
    • samlede
      kliniske og hæmatologiske remission - antallet af blaster i myelogram
      fald på mindre end 5%, ingen vnekostnomozgovye leukæmiske foci
      læsioner, mens der bør ikke være nogen blastceller i det perifere blod,
      blodplader på 100 × 109 / l 2,5 x leukocytter
      109 / l, granulocytter 1,0 x
      109 / L, hæmoglobinkoncentration 100 g / l.
      Vi har for nylig indført begrebet cytogenetiske og molekylærbiologiske
      remission.
    • fase
      minimal residual (residual) sygdom.
    • tilbagefald
      sygdom (knoglemarv, vnekostnomozgovoy).
    • terminal
      fase.



    behandling

    Før behandlingen udføres en fuld klinisk
    patient undersøgelse for at vurdere komorbiditet status
    kardiovaskulære, respiratoriske, uro-genital, centralnervesystemet.
    Det omfatter en fuld biohiichesky blodtælling, koagulation, screening for
    hepatitis B og C, HIV, herpes gruppe vira. Ultrasonic
    abdominal X-ray af brystkassen issledoaanie / computer
    tomografi af brystet, EKG / ekkokardiografi, CT / MRI af hovedet, inspektion
    neurolog, øjenlæge mv Alt hvad der er nødvendigt for den korrekte valg af behandling og
    forebyggelse af komplikationer.

    Terapier
    AML-patienter afhænger af typen af ​​sygdom, de prognostiske faktorer, alder
    patient og samtidig patologi og kan opdeles i
    potentielt helbredende behandlinger og understøttende behandling.


    støttende og
    symptombehandling

    grundlag
    AML behandling er understøttende behandling, som omfatter behandling af tilstødende infektioner, urin syre
    diatese, substitutionsbehandling, blodkomponenter, samt behandling
    komorbiditet.

    I hjertet
    vedligeholdelsesbehandling af patienter med MDS er substitutionsbehandling
    blodkomponenter. Hos patienter med lav risiko for AML anæmi kan være
    grundlæggende klinisk væsentligt problem. substitutionsterapi
    Det lindrer symptomerne på anæmi og derfor er en vigtig metode til behandling.

    frekvens
    transfusion afhænger af patienten, sværhedsgraden af ​​anæmi, samt
    comorbiditet, især stort behov for transfusion af komponenter
    blod med udvikling af blødning hos en patient. Resultatet af substitutionsbehandlingen
    Det er at øge niveauet af hæmoglobin, der, viser undersøgelser,
    Det har en positiv sammenhæng med livskvalitet indeks.

    transfusion
    blodplader afholdt i de tilfælde, hvor antallet af blodplader
    meget lav, og / eller der er livstruende blødning. Med udviklingen af
    blødningsforstyrrelser (forstyrrelser i blodets evne til at størkne systemet, såsom reduktion af
    fibrinogen eller protrombin komplekse faktorer) udføres udskiftning
    terapi eller blodplasma komponenter
    rekombinant preparty (NovoSeven, protrombopleks etc.)


    Potentielt healing behandlingsformer

    1. Akut myeloid leukæmiTil at kontrollere symptomerne på sygdommen eller helbredelse AML hos yngre patienter
      intensiv kemoterapi for at ødelægge mest unormal klon
      celler og til at opnå langsigtet eftergivelse. Denne metode til behandling har
      signifikante bivirkninger såsom hårtab, stomatitis udseende
      mund, kvalme, opkastning, udseende vandig afføring. Desuden disse side
      fænomener, kemoterapi og har negative virkninger på normal
      celler, der kræver et længere ophold i et hæmatologisk
      afdeling. På dette tidspunkt, patienten producerede røde blodlegemer transfusioner og
      blodplader, udnævnte antibakterielle midler til bekæmpelse af
      infektion. Hvis induktion kemoterapi giver tilstrækkelig kontrol over
      unormale celler (remission), genoprettelse af normal
      blodlegemer til at begynde i et par uger. Men selv i tilfælde
      vellykket behandling af sygdommen kan komme tilbage - gentages.
    2. den eneste
      kendt behandling, der kan kurere de fleste patienter med AML,
      Det er transplantation af allogene (donor) hæmatopoietisk stilk
      celler. Det skal erindres, at det er en kompliceret procedure forbundet med risiko for
      tidlige og sene komplikationer. Resultatet af behandlingen afhænger af graden af ​​kompatibilitet (HLA-kompatibel) donor og patient
      (Modtager), samt tilgængeligheden af ​​egnede donorceller (tilstedeværelse af
      kompatible blod brødre og / eller søstre, tilgængeligheden af ​​donor bank). Derfor
      måde, er der strenge indikationer og kontraindikationer for denne type behandling:
      Den er velegnet til de tilfælde, hvor patienter er i stand til at bevæge sig
      transplantation af stamceller og har en egnet donor og reageret på kemoterapi.
    3. undersøgelse
      mekanismer for udvikling af MDS / AML sekundær gennemført i de senere år har vist,
      at denne sygdom er karakteriseret ved hypermethylering af promotorregionen
      oncosupressor af nogle gener, hvilket fører til "tavshed" af disse gener og
      tumorcelleproliferation og transformation i AML. På grundlag af denne viden
      såkaldte hypomethylerende agenter er blevet udviklet, som letter
      hypomethylering af DNA, hvilket forårsager ekspression af tidligere "off" gener.

    I maj 2004, Office
    USA Food and Drug Administration (Food and Drug Administranion, FDA) har givet tilladelse til brug af
    injicerbar azacytidin (Vaydaza) til behandling af alle typer af IBC. I Rusland
    lægemidlet blev godkendt til brug i 2010, herunder til behandling af både MDS og AML. Resultaterne viste, at
    azacitidin strækker signifikant levetiden for patienter med akut myeloid leukæmi,
    der ikke er vist stamceller / intens transplantation
    kemoterapi. Forskningen viser, at overlevelsesraten for patienter med AML uden moderne behandling er 1,6
    måned, mens den forventede levetid stiger azacytidin i AML
    11.1 måneder, have en gunstig
    sikkerhedsprofil. Endvidere
    stof, med tilstrækkelig uddannelse af medicinsk personale, kan
    anvendt som en ambulant.

    Ifølge anerkendte protokoller i Rusland, behandling af AML-patienter, der ikke gjorde
    egnet til intensiv
    kemoterapi og sekundær AML gennemført lavdosis cytarabin, og / eller
    hjælp vedligeholdelsesbehandling [1]. sådan terapi
    Det forbedrer livskvaliteten for patienter, men forlænger ikke deres liv
    i forhold til den naturlige historie af sygdommen. Mens anvendelsen af
    azacitidin hos disse patienter kan dramatisk ændre kursen
    sygdom (Tabel 1).

    bord
    1. Den gennemsnitlige samlede overlevelse for AML-patienter, afhængigt af behandling (indirekte
    sammenligningstal).

    uden behandling vedligeholdelsesbehandling Low-dosis cytarabin azacitidin
    AML er
    Herunder
    AML med
    antallet af blaster i myelogram 20-30%
    1.6 13.4 17,0 24.5

    Den mediane overlevelse af patienter med AML (20-30% blaster)
    modtagende azacytidin, det stiger til 24,5 måneder. I denne gruppe forskellene
    azacitidin vedligeholdelsesbehandling med grupper og lavdosis cytarabin
    statistisk signifikant (p = 0,045), uanset alder og karyotype, og
    yderligere måneder af livet op til 11,1 og 7,5 hhv (median
    overlevelse i vedligeholdelsesgruppen er lig med 13,4, og i den lave gruppe
    dosis cytarabin - 17,0 måneder) (III fase af undersøgelsens dataanalyse AZA-001) [2]. Efter 2 år, 50,8% var i live i gruppen af ​​patienter
    azacytidin, hvilket er 2 gange højere end i en sammenligningsgruppe (26,2%). for
    sammenligning - patienter med AML, som ikke modtager strøm terapi (naturlige
    sygdommen) dør inden 7 ugers diagnose.

    Akut myeloid leukæmiFor patienter med AML som ikke
    viser intensiv kemoterapi / stamcelletransplantation, behandling
    azacytidin kan være den eneste mulighed for at forlænge livet og
    hjælpe opnå varig remission. I AZA-001 studiegruppe respons azacitidin behandling
    (IWG kriterier
    2000) nåede 29% af patienterne (komplet og partiel respons), 49% - opnået
    hæmatologisk forbedring. Forskellene med sammenligning grupper ( "vedligeholdelse
    terapi "," lav-dosis cytarabin ") er statistisk signifikant (12% og 5, 31 og 25%
    henholdsvis). Tid til sygdomsprogression var 14,1 måneder
    gruppe "azacitidin" og 8,8 måneder i kontrolgruppen (p = 0,047). varighed
    hæmatologisk respons var lig med 13,6 måneder sammenlignet med azacytidin
    5.2 måneder for traditionel terapi (p = 0,002).

    Patienter med MDS og AML behandlet
    azacytidin terapi var der en højere sandsynlighed for uafhængighed fra
    RBC transfusioner: 45% af patienterne blev uafhængig fra
    transfusioner, mens de traditionelle modes - kun 11% (p <0,0001).

    Således behandling azacytidin AML-patienter (20-30% blaster)
    ikke kun ledsaget af en højere levealder og overordnede
    frekvens sammenlignet med remission vedligeholdelsesbehandling og lavdosis cytarabin,
    men højere hæmatologisk forbedring og uafhængighed fra
    transfusioner. Patienter med høj risiko MDS azacytidin terapi
    ledsaget af en stigning i tid til transformation til AML (17,8 måneder vs 11,5 måneder, p <0,001).

    Azacitidin er inkluderet i de internationale behandlingsprotokoller
    patienter med myelodysplastisk syndrom og AML hos patienter over 60 år.

    USA: i retningslinjerne i den nationale AML behandling
    onkologi Netværk (National Kræft Omfattende Netværk. NCCN. USA) (2010) azacitidin anbefalet til brug i
    patienter ældre end 60 år, som ikke er kandidater til højdosis
    kemoterapi. Anbefalinger gives med en høj grad af beviser.

    K
    grad 3-4 bivirkninger, udvikler under behandling med azacytidin,
    indbefatter hæmatologisk (71,4%), herunder trombocytopeni (85%), neutropeni
    (91%) og anæmi (5

    Efterlad et svar